组织驻留记忆T细胞 (TRM) 可对局部传染做出快速反映，并被证实可按捺癌症进展，好比年夜量肿瘤浸润性TRM样细胞与多种实体瘤（如非小细胞肺癌）的预后改良相干【1】，缘由可能在在TRM细胞具有细胞毒性且能排泄促炎因子如IFNγ和TNF，以召募并影响肿瘤特异性T细胞的激活。但是，肿瘤细胞会经由过程耗竭新抗原、改变免疫查抄点受体配体的表达等体例来回避T细胞的追杀【2】。截至今朝，尚不清晰癌前免疫情况是不是会影响免疫逃逸事务的产生，好比健康人肺内预先存在的TRM细胞品貌和激活状况是不是会对不抽烟者（NS）和抽烟者（ES）患者的肺癌演化存在分歧影响，和是不是可能对医治反映具有决议性的感化。

2023年5月8日，来自AustraliaWEHI医学研究所的Marie-Liesse Asselin-Labat团队在Cancer Cell杂志上颁发了文章 Early immune pressure initiated by tissue-resident memory T cells sculpts tumor evolution in non-small cell lung cancer ，他们经由过程对不抽烟者和抽烟者的健康肺和肺癌组织的阐发发现抽烟者肺中具有TRM样表型的细胞加强免疫监督的证据，指出在富含TRM细胞的情况中发展的肺部肿瘤会产生免疫回避，从而致使对免疫查抄点阻断疗法的耐药性。

研究人员起首利用流式质谱细胞术（CyTOF）检测肺癌临近正常肺组织和已故器官供体正常肺组织样本中具有TRM样表型的CD4+和CD8+T细胞的比例，抽烟者肺组织中CD8+TRM样细胞的比例较着高在不抽烟者，且从抽烟者肺平分离的T细胞在用抗CD3/CD28刺激后显示出更高的增殖能力，无任何其他首要免疫细胞的较着差别。基在正常组织中TRM样细胞的频率增添和激活，作者想知道它们是不是会影响肿瘤进展，在是先引诱小鼠肺内TRM细胞的发生，后静脉内打针肺癌细胞以引诱原位肺癌构成。成果显示预先存在的高程度的TRM样细胞能重塑肿瘤内顺应性免疫景不雅，与低或无TRM样细胞组比拟，高TRM样细胞组中的CD8+和CD4+TRM样细胞比例更高和更高的PD-1表达，瘤内Ki67和CD8细胞的两重染色显示高TRM样细胞组中增殖的CD8+T细胞数目较多，线性回归阐发显示TRM样细胞数目与肺T细胞总数之间存在很强的正相干。这些数据注解肺组织中预先存在的TRM样细胞能加强T细胞在肿瘤微情况中的召募和激活。

斟酌到在富含TRM的情况中发展的肿瘤中的T细胞数目和活性增添，作者想知道这类加强的“免疫压力”是不是会驱动肿瘤细胞免疫逃逸的产生。与料想一致，年夜量肿瘤已掉去了肿瘤新抗原的呈递，且肿瘤细胞概况H-2Kb（一种MHC I类卵白）表达显著降落，这都是已知的免疫逃逸的特点。紧接着，作者评估了抗PD-1和抗CTLA-4结合疗法对凹凸TRM组的医治结果，果不其然，高TRM组中的肿瘤春联合疗法抗性加强，申明预先存在的TRM样细胞加快了肿瘤细胞中免疫逃逸机制的启动，从而下降了对查抄点免疫疗法的反映。

对抽烟和非抽烟肺癌患者而言，肿瘤自己就处在活性分歧的TRM样细胞微情况，这可能促使肿瘤免疫进化在这两类个别中遭到分歧的影响。为了验证这点，作者在浸润前肺腺癌、初期肺腺癌和晚期肺癌的四个自力队列平分析HLA等位基因杂合性缺掉（loss of heterozygosity, LOH）和编码抗原呈递机制元件（antigen presentation machinery elements, APM）的基因中的突变。需要留意的是，在非抽烟患者肿瘤中从未不雅察到克隆性HLA LOH或APM突变事务，在所有队列中，这两种事务仅在抽烟者肿瘤中检测到，且亚克隆事务呈现的更频仍，提醒抽烟者肿瘤中免疫逃逸事务产生率更高，进一步撑持由抽烟引发的炎性免疫微情况对肿瘤免疫原性的影响。

综上所述，这项工作注解TRM细胞与抽烟事务一路在恶性肿瘤产生之前就施加初期选择压力，迫使部门患者在初期呈现免疫逃逸乃至对免疫查抄点阻断疗法的不敏感，比拟之下，不抽烟患者的肿瘤在缺少免疫选择压力的环境下进化，致使产生免疫逃逸的肿瘤较少，申明肿瘤发展的“泥土”对肿瘤免疫原性和医治反映具有持久影响。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.03.019

制版人：十一

参考文献

1. Ok1a, K., Farber, D.L., and Zou, W. (2021). Tissue-resident memory T cells in tumor immunity and immunotherapy. J. Exp. Med. 218, e20201605. https://doi.org/10.1084/jem.20201605.

2. Anagnostou, V., Smith, K.N., Forde, P.M., Niknafs, N., Bhattacharya, R., White, J., Zhang, T., Adleff, V., Phallen, J., Wali, N., et al. (2017). Evolution of neoantigen landscape during immune checkpoint blockade in non-small cell lung cancer云开体育app最新版本. Cancer Discov. 7, 264–276. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-0828.

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