三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer, TNBC）因为缺少特异性份子标识表记标帜物，今朝其临床的一线辅助医治方案仍以化疗为主，缺少特异性的医治手段1，明白三阴性乳腺癌转移与耐药的潜伏机制并针对性开辟特异性靶向药物，具有较年夜的临床价值。最近几年来的研究注解，乳腺肿瘤内部存在一小部门致癌能力强，分化水平低的细胞，因其具有干细胞的自我更新和多向分化特征，被称为乳腺癌肿瘤干细胞（Breast cancer stem cells, BCSCs）2-4，被认为是致使乳腺癌转移和耐药的要害身分。此中乙醛脱氢酶1（Aldehyde dehydrogenases 1, ALDH1）活性高的细胞亚群被认为具有肿瘤干细胞的特点，ALDH+细胞更轻易发生细胞克隆集落，具有更年夜的致瘤潜能和耐药性，是致使乳腺癌辅助医治耐药的主要身分2,5。但是，调控三阴性乳腺癌中ALDH+细胞的潜伏机制尚不明白，辨认ALDH+细胞的上游调控因子并按捺ALDH+细胞的干性可能成为三阴性乳腺癌辅助医治的一种全新医治策略。 2023年5月5日，中国医科年夜学从属盛京病院刘彩刚传授团队在Nature Communications在线颁发题为KK-LC-1 as a therapeutic target to eliminate ALDH+ stem cells in triple negative breast cancer的研究论文。该研究综合应用mRNA-seq、散点质谱手艺与生物膜干与手艺，发现了调控三阴性乳腺癌中ALDH+细胞干性的潜伏新机制并挑选获得了具有较好生物学活性的小份子化合物Z839878730，为三阴性乳腺癌的份子机制探讨和医治策略改革供给了全新的视角。 BCSCs可来自在正常乳腺干细胞的恶变或其所分化成的子代细胞的逆转，具有自我更新、多向分化、多药耐药和保持恶性发展的特征。现有的乳腺癌医治思绪首要是针对通俗的癌细胞，但对激发癌症的肿瘤干细胞法子不多，在辅助医治事后，BCSCs常常仍会残余，进而介导了乳腺癌的耐药，乃至远期复发和转移。是以，专门针对BCSCs的医治可能成为根治乳腺癌细胞，逆转耐药，延缓复发和转移的主要体例。刘彩刚传授团队多年来致力在BCSCs 相干的临床与根本研究工作。在针对BCSCs的研究中，刘彩刚传授课题组发现了CD44lowCD24low非干细胞可以自觉去分化为CD44highCD24low干细胞的现象并深切揭露了其调控机制6；还发现了操纵小份子化合物LFS-1107靶向按捺CRM1卵白可以有用地减弱三云开体育app最新版本阴性乳腺癌中CD44highCD24low肿瘤干细胞的干性7。 在本研究中，研究团队经由过程对阐发多西他赛耐药细胞中的高表达基因与三阴性乳腺癌中的高表达基因，发现了KK-LC-1在三阴性乳腺癌中耐药性较强的ALDH+细胞中显著高表达（图一）。在此根本上，研究团队在三阴性乳腺癌细胞中敲除/敲低KK-LC-1，发现KK-LC-1的缄默或缺掉可以显著下降三阴性乳腺癌中的ALDH+细胞比例，减弱ALDH+细胞的成球能力，自我更新能力与致瘤性。 图一：KK-LC-1在三阴性乳腺癌多西他赛耐药株和ALDH+细胞中显著高表达 研究团队进一步操纵mRNA-seq手艺对KK-LC-1-/- MDA-MB-231细胞与KK-LC-1+/+ MDA-MB-231细胞进行通路富集阐发，发现Hippo旌旗灯号通路是改变最显著的干性相干旌旗灯号通路。操纵散点质谱手艺发现了KK-LC-1的下流潜伏互作卵白FAT1（图二）。既往研究报导，在人体中，FAT1可以在激素受体阳性乳腺癌中调控Hippo通路8；在小鼠和人类鳞状细胞癌中，FAT1的缺掉可以增进肿瘤产生、进展增添其侵袭性、干性和转移能力9。因此研究组料想FAT1多是KK-LC-1介导三阴性乳腺癌细胞干性的要害下流卵白。操纵Co-IP尝试，免疫印迹尝试和临床样本的免疫组化尝试发现了KK-LC-1可以与FAT1连系且两者表达呈负相干。机制上看，KK-LC-1可以增添FAT1的泛素化润色并增进其降解，从而按捺Hippo旌旗灯号通路的激活。当Hippo旌旗灯号通路被按捺后，YAP1入核增添，增进了保持ALDH+细胞干性的要害同工酶ALDH1A1的转录与表达。 图二：散点质谱发现KK-LC-1可以与FAT1相连系，且两者表达呈负相干 为进一步探讨该机制对按捺三阴性乳腺癌中ALDH+细胞的有用性，研究团队操纵自研小份子化合物布局摹拟挑选东西FIPSDock10对KK-LC-1与FAT1的连系位面进行计较机布局摹拟，虚拟口袋挑选，从MCE自然化合物库中摹拟挑选了近70000个小份子化合物，终究获得了145个具有潜伏阻断两者连系能力的小份子化合物，并经由过程生物膜干与尝试（Biolayer interferometry, BLI）进行验证，发现了最优小份子化合物Z839878730（Z8）（图三）。 图三：操纵计较机虚拟挑选与生物膜干与手艺发现Z839878730可以有用阻断KK-LC-1与FAT1的连系 经由过程Co-IP与免疫印迹尝试，研究团队发现Z8可以阻断KK-LC-1与FAT1的连系，并浓度依靠性地增添FAT1的表达从而激活Hippo旌旗灯号通路。研究团队应用一系列体表里尝试，发现Z8一样具有较好的对三阴性乳腺癌中ALDH+细胞的按捺感化，在裸鼠荷瘤药敏尝试与临床样原本源的异种移植模子（Patient derived xenograft，PDX）上都揭示出了杰出的抗肿瘤结果。 综上，本研究立异性地提出了在三阴性乳腺癌中KK-LC-1对ALDH+细胞的干性调控感化，说明了KK-LC-1经由过程FAT1-Hippo-YAP1-ALDH1A1进行旌旗灯号传递的份子机制，并挑选获得了具有较好生物学活性的靶向小份子化合物Z8，为三阴性乳腺癌的医治供给了新的靶标与标的目的。 机制示意图 参考文献： 1 Won, K. A. & Spruck, C. Triplenegative breast cancer therapy: Current and future perspectives (Review). Int J Oncol 57, 1245-1261, doi:10.3892/ijo.2020.5135 (2020). 2 Liu, S. et al. Breast cancer stem cells transition between epithelial and mesenchymal states reflective of their normal counterparts. Stem Cell Reports 2, 78-91, doi:10.1016/j.stemcr.2013.11.009 (2014). 3 Nguyen, L. V., Vanner, R., Dirks, P. & Eaves, C. J. Cancer stem cells: an evolving concept. Nat Rev Cancer 12, 133-143, doi:10.1038/nrc3184 (2012). 4 Zhang, R., Tu, J. & Liu, S. Novel molecular regulators of breast cancer stem cell plasticity and heterogeneity. Semin Cancer Biol, doi:10.1016/j.semcancer.2021.03.008 (2021). 5 Ginestier, C. et al. ALDH1 is a marker of normal and malignant human mammary stem cells and a predictor of poor clinical outcome. Cell stem cell 1, 555-567, doi:10.1016/j.stem.2007.08.014 (2007). 6 Qiao, X. et al. Association of human breast cancer CD44(-)/CD24(-) cells with delayed distant metastasis. Elife 10, doi:10.7554/eLife.65418 (2021). 7 Liu, C. et al. A highly potent small-molecule antagonist of exportin-1 selectively eliminates CD44(+)CD24(-) enriched breast cancer stem-like cells. Drug Resist Updat 66, 100903, doi:10.1016/j.drup.2022.100903 (2023). 8 Li, Z. et al. Loss of the FAT1 Tumor Suppressor Promotes Resistance to CDK4/6 Inhibitors via the Hippo Pathway. Cancer Cell 34, 893-905 e898, doi:10.1016/j.ccell.2018.11.006 (2018). 9 Pastushenko, I. et al. Fat1 deletion promotes hybrid EMT state, tumour stemness and metastasis. Nature 589, 448-455, doi:10.1038/s41586-020-03046-1 (2021). 10 Liu, Y. et al. FIPSDock: a new molecular docking technique driven by fully informed swarm optimization algorithm. J Comput Chem 34, 67-75, doi:10.1002/jcc.23108 (2013).

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