胶质母细胞瘤（GBM）是侵袭性脑肿瘤，虽然已采纳多模式医治，但中位总保存期仅为12-15个月。GBM在很年夜水平上对免疫疗法具有抗性，缘由可能在在肿瘤免疫原性差、高度免疫按捺的微情况和GBM相干血管系统功能障碍。淋巴细胞因子是增进癌症促炎反映的有吸引力的候选因子，能调和高内皮微静脉 (HEV) 和三级淋凑趣构 (TLSs) 的发育，此中，HEV由专门的内皮细胞构成，可增进淋巴器官中的淋巴细胞外渗，它们在肿瘤中的存在与免疫细胞浸润增添和免疫医治反映改良有关，而TLSs是已在各类类型的癌症中不雅察到的异位淋凑趣构，凡是与积极的预后相干【1, 2】，但致使癌症中TLSs新生的机制还没有完全说明。 2023年5月11日，来自瑞典乌普萨拉年夜学的Anna Dimberg团队在Cancer Cell杂志上颁发了文章 Tailoring vascular phenotype through AAV therapy promotes anti-tumor immunity in glioma ，他们预先挑选了一组与淋巴细胞生成相干的份子，从当选择LIGHT作为医治GBM最有但愿的候选靶点，采取脑内皮细胞特异性腺相干病毒载体在胶质瘤小鼠的肿瘤脉管系统中表达LIGHT(AAV-LIGHT) ，可引诱肿瘤相干的HEV和TLSs，从而耽误αPD-1耐药的GBM小鼠的保存期。这些发现注解经由过程血管靶向表达LIGHT改变血管表型可增进有用的抗肿瘤T细胞反映并耽误胶质瘤的保存期，这对医治其他免疫疗法耐药的癌症具有更普遍的意义。 为了探讨介入淋巴组织发育的身分是不是会增进胶质瘤中TLS的发育和抗肿瘤免疫反映，作者别离在鼠胶质瘤细胞CT-2A中过表达CXCL13、CCL21、LTαβ或LIGHT份子并进行体外发展测定，随后将携带上述基因的CT-2A别离打针至小鼠体内并监测小鼠存活率，此中，LTαβ或LIGHT的过表达增进了小鼠存活并在接近肿瘤的脑膜区域内引诱了富含T细胞的TLS (T-TLS) ，对植入各类CT-2A的小鼠年夜脑进行染色发现过表达LTab或LIGHT的胶质瘤具有显著增添的、具有典型HEV特点的血管比例。基在这些发现，作者进一步设计了专门针对脑内皮细胞的AAV载体表达LIGHT以测试其在αPD-1医治抗性的CT-2A神经胶质瘤模子和mGC1模子中的功能，成果显示用AAV-LIGHT医治荷瘤小鼠可耽误保存期并引诱T-TLS和TA-HEV。此中，T-TLS以T细胞、CD11c+DC和CCL21+FRC（成纤维网状细胞）样细胞为主，近似在淋凑趣的T细胞区。 为了肯定AAV-LIGHT疗法是不是经由过程增进抗肿瘤免疫反映来限制神经胶质瘤的进展，作者在表达卵清卵白的CT-2A细胞植入后分手CD45+肿瘤浸润免疫细胞并进行了靶向scRNA-seq和流式阐发。无监视聚类阐发肯定了五种CD8+T细胞亚型，AAV-LIGHT医治后>50%的肿瘤浸润性CD8+T细胞处在Tstem样状况，在第14天，对医治有反映（无肉眼可见肿瘤）的小鼠年夜脑中CD8+T细胞首要处在效应状况，随后改变为记忆状况，相当少的部门处在Texhausted状况，AAV-GFP对比组恰好相反，提醒LIGHT疗法介导的肿瘤减退与肿瘤特异性CD8+T细胞强烈的细胞毒性和记忆反映的引诱相干。 接下来，作者利用LTβR-IgG作为钓饵来中和LTβR配体并评估这将若何影响AAV-LIGHT医治后TLS、HEV和Tstem样细胞的引诱。LTβR-IgG给药完全消弭了AAV-LIGHT供给的保存好处，显著削减了TLS和HEV，和肿瘤中CD8+T细胞和Tstem样细胞的比例。有趣的是，与在LIGHY过表达肿瘤中不雅察到的环境相反，LTβR配体LTα和LTβ的过表达不足以增添CT-2A胶质瘤中的Tstem样细胞，这些数据证实了LTβR/HVEM旌旗灯号轴在AAV-LIGHT疗效中的主要性。 总之，这项数据注解操纵AAV-LIGHT可以作为对免疫查抄点阻断疗法无反映的GBM的一种潜伏医治选择，可以经由过程AAV介导的血管基因表达定制血管表型可用在增进抗肿瘤免疫反映，这对GBM的其他免疫医治耐药癌症具有主要意义。 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.04.010 参考文献 1. Asrir, A., Tardiveau, C., Coudert, J., Laffont, R., Blanchard, L., Bellard, E., Veerman, K., Bettini, S., Lafouresse, F., Vina, E., et al. (2022). Tumor-associated high endothelial venules mediate lymphocyte entry into tumors and predict response to PD-1 plus CTLA-4 combination immunotherapy. Cancer Cell 40,云开体育app最新版本 318–334.e9. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.01.002. 2. Dieu-Nosjean, M.C., Giraldo, N.A., Kaplon, H., Germain, C., Fridman, W.H., and Saute` s-Fridman, C. (2016). Tertiary lymphoid structures, drivers of the anti-tumor responses in human cancers. Immunol. Rev. 271, 260–275. https://doi.org/10.1111/imr.12405.

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