肿瘤微情况中代谢重编程匹敌肿瘤免疫有主要的调控感化。今朝其潜伏的机制尚不清晰，也鲜有报导以肿瘤代谢为靶点的医治方式。 癌症的特点是持续的基因转变，致使不受节制发展和分散到身体的其他部位。肿瘤中基因组的不不变性会发生新抗原，这些新抗原可以被捕捉、加工并呈递给CD8+T细胞，致使T细胞被激活、辨认并靶向杀伤癌细胞。 ZAP70是一种卵白酪氨酸激酶，在CD8+T细胞激活的启动事务中起要害感化。临床上，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的存在已被证实与患者预后和保存率改良有关。但是，除新抗原云开体育app最新版本呈递缺掉或对T细胞发生的细胞因子不敏感等内涵身分外，肿瘤还可以经由过程免疫编纂肿瘤微情况（TME）来按捺T细胞浸润和活化或耗竭，从而取得免疫逃逸能力。是以，深切领会TME中的免疫编纂可能为抗肿瘤免疫供给新看法。 事实上，今朝已开辟了很多用在癌症医治的免疫疗法，包罗免疫查抄点阻断疗法（例如PD-1、PD-L1按捺剂）和工程细胞疗法（例如CAR-T、TCR-T细胞疗法）。但是，首要因为肿瘤微情况的按捺感化，这些免疫疗法常常免疫功能低下，并且所触及的份子机制在很年夜水平上依然未知。 2023年5月12日，清华年夜学生命科学学院江鹏课题组与武汉科技年夜学祝海川课题组和北京年夜学张新祥课题组合作，在 Cell Metabolism 期刊颁发了题为：Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment 的研究论文。 该研究发现，肿瘤中延胡索酸水解酶（fumarate hydratase，FH）的特异型缺掉按捺了CD8+T细胞的浸润，肿瘤微情况中的延胡索酸经由过程ZAP70旌旗灯号按捺CD8+T细胞活化和抗肿瘤功能，而增添肿瘤微情况中延胡索酸的水解，可以或许显著加强CAR-T细胞抗肿瘤功能。 微情况中的代谢改变显著调理肿瘤免疫敏感性，但其潜伏机制尚不清晰。在这项最新研究中，研究团队揭露了延胡索酸水解酶（fumarate hydratase，FH）缺掉的肿瘤表示出按捺功能性CD8+T细胞的激活、扩增和疗效，并加强恶性增殖能力。 在机制上，肿瘤细胞中延胡索酸水解酶（FH）的耗竭使延胡索酸在肿瘤间质液中堆集，延胡索酸的增添，可直接使酪氨酸激酶ZAP70在C96和C102处虎魄酸化，并使其浸润CD8+T细胞的活性损失，从而按捺CD8+T细胞的活化和抗肿瘤免疫反映。 另外，该研究还发现，增添延胡索酸水解酶（FH）的表达可以或许削减延胡索酸程度，进而显著加强抗CD19 CAR-T细胞的抗肿瘤功能。 增添延胡索酸水解酶（FH）的表达，可显著加强抗CD19 CAR-T细胞的抗肿瘤功能 总的来讲，这些发现证实了延胡索酸在调控TCR旌旗灯号转导中的主要感化，并注解延胡索酸在肿瘤微情况（TME）中的堆集是CD8+T细胞抗肿瘤功能的代谢樊篱。进而提出了一种潜伏的肿瘤免疫医治新策略——增添肿瘤微情况中延胡索酸的水解，提高CAR-T等肿瘤免疫医治结果。 肿瘤细胞中延胡索酸水解酶（FH）的特异性确切致使延胡索酸堆集，从而按捺ZAP70-TCR旌旗灯号通路，进而按捺CD8+T细胞的活化和抗肿瘤免疫反映 清华年夜学生命科学学院江鹏、武汉科技年夜学祝海川、北京年夜学张新祥为论文配合通信作者。清华年夜学生命科学学院博士后程洁、博士生严金鑫、北京年夜学化学与份子工程学院博士后刘莹和武汉科技年夜学生命科学与健康学院史江舟为论文配合第一作者。 江鹏课题组近期代表性研究功效： Nature Chemical Biology：江鹏/张新祥团队发现延胡索酸调控B细胞的机制和功能 Nature Metabolism：江鹏/杜娴静团队揭露苹果酸酶代谢调控突变体p53卵白的不变性 Nature Communications：江鹏团队发现p53调控肿瘤细胞存活新机制 Nature：江鹏团队发现p53调控肿瘤新机制——按捺尿素轮回 论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.04.017

Cell Metabolism 清华年夜学 江鹏 CAR-T 声明：本站所有资讯内容，如无非凡申明或标注，均为来历在互联网。如若本站内容加害了原著者的正当权益，可联系本站删除。

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