2023年04月，美国密苏里州圣路易斯华盛顿年夜学医学院Logan Brase团队在《Nature communications》上颁发了题为“Single-nucleus RNA-sequencing of autosomal dominant Alzheimer disease and risk variant carriers”的文章，文章经由过程单细胞核转录组测序(snRNA-seq)等方式阐发了阿尔茨海默病(AD)病人脑细胞中的基因表达差别，证实了单个AD致病身分变异可以影响多种脑细胞类型的转录，注释了AD的遗传布局和细胞异质性致使的转录多样性。 下面随着元小新一路进修充电吧~ 用单细胞手艺解决了甚么问题？ 经由过程单核转录组阐发了阿尔茨海默病病人的遗传布局、脑细胞异质性和其转录多样性，发现单个阿尔茨海默病风险变异可以影响包罗神经元、云开体育app最新版本小胶质细胞和少突胶质细胞在内的多种脑细胞的转录，指出这些转变会改变阿尔茨海默病的病理进展和临床表示。 尝试亮点 本研究拔取了多种分歧类型的阿尔茨海默病病人的脑组织，操纵遗传和单细胞份子数据来领会介导AD遗传风险身分的路子、生物进程和细胞类型的异质性，注解遗传变异影响细胞表达状况，从而致使了疾病的异质性。 临床意义 研究供给了对AD遗传布局和细胞异质性致使的转录多样性的新看法，对AD的个性化医治供给新思绪。 思惟导图 研究布景 阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，以淀粉样卵白(Aβ)斑块和神经原纤维缠结(NFT、Tau沉积物)为首要特点。常染色体显性遗传性AD(ADAD)与淀粉样卵白前体卵白(APP)、早老素1(PSEN1)和早老素2(PSEN2)等基因有关；披发性AD(sAD)的首要致病身分载脂卵白E(APOE)ε4与星形胶质细胞、小胶质细胞介导的胆固醇代谢和Aβ断根有关；TREM2(一种驱动小胶质细胞活化的基因)的低频变异会增添患AD风险；MS4A位点中的基因间变异——rs1582763与较高的脑脊液(CSF)可溶性TREM2程度相干。 研究成果 1.AD的转录多样性 作者对患者的顶叶前体取样进行整合阐发，辨别出六种首要的细胞类型：神经元(Neuron)，少突胶质细胞前体细胞(OPC)，少突胶质细胞(Oligo)，星形胶质细胞(Astro)，内皮细胞(Endo)和小胶质细胞(Micro)(图1b,c)。整体来讲，胶质细胞占细胞核总数的80.7%，而神经元细胞核占18.2%，这与组织学和生物信息学上的细胞构成一致。 图1 经由过程snRNA-seq阐发人类年夜脑的首要细胞类型 研究比力了sAD、TREM2、ADAD组的细胞类型特异性基因表达模式，发现星形胶质细胞、兴奋性神经元和OPC在各组间表示出低转录的趋向，而小胶质细胞和少突胶质细胞则过表达(图2a)，注解AD使星形胶质细胞、兴奋性神经元和OPC损失功能，使小胶质细胞和少突胶质细胞功能性增添。 差别基因表达阐发发现sAD和ADAD组的DEG表达转变根基一致，这类转变在ADAD中常常更强(图2b)。ADAD组的星形胶质细胞中，与血脑樊篱运输相干的SLC7A5、LRP2和SLC7A1基因和与细胞外基质组织相干的ITGA10、P3H2、PLOD3等基因过表达。TREM2组的OPC中，中枢碳代谢相干的PDGFRB、PFKP和PDK1基因过表达。在AD各组兴奋性神经元中，胆固醇稳态相干的EHD1、DGAT2和LDLRAP1等基因过表达。 图2 ADAD、TREM2和sAD组细胞类型表达模式的异同 作者发现ADAD组富集所有细胞状况，Astro.2和Astro.4(Astro-DAA)两种星形胶质细胞状况是ADAD所独有的，与其他星形胶质细胞状况比拟，Astro.4中VIM、CTSB和OSMR的表达增添(图4f)；Mic.4(Mic-stress)中MECP2的表达显著增添(图4h)。通路阐发显示Mic.4中491个上调基因与细胞应激反映的调理和受体介导的内吞感化有关，Oligo.3(Oligo-spliceosome)上调基因中富集了mRNA剪接相干的基因(图3g)，首要是与晚发性AD有关的核不均一核糖核卵白(HNRNP)(图4i)。 图3 ADAD组在多种细胞类型中表示出较着的特点 图4 分歧细胞状况下的基因表达环境 2.TREM2变异体调理小胶质细胞和少突胶质细胞的转录状况 研究发现与细胞活化削减相干的TREM2 AD变异(p.R47H、p.R62H和p.H157Y)与Mic.2(Mic-reduced)相干(图5a)。与Mic.0(Mic-resting)和Mic.1(Mic-activated)比拟，Mic.2组高表达静息状况小胶质细胞标识表记标帜基因，并最低限度表达激活状况标识表记标帜基因(图5b)。TREM2组富集更多Oligo.5(Oligo-TFEB；图5e)。另外，研究发现SOX8、SREBF1和NKX6-2与髓鞘相干，NFE2L2/NRF2与多种AD病理相干(Aβ、Tau和氧化应激等)，而ZNF518A与AD少突胶质细胞的体细胞突变承担增添相干(图5)。 图5 TREM2变异体分歧的小胶质细胞和少突胶质细胞谱 3.MS4A弹性变异载体表示出特异性的炎性小胶质细胞激活状况 rs1582763-A与AD得病风险下降和脑脊液sTREM2程度升高相干，rs1582763-A组Mic.3(Mic-proinflammatory)细胞核增添(图6a)。Mic.1中(Mic-activated)活化的小胶质细胞基因(CD68、CD83、TNFAIP3等)表达上调(图5b)；ACVR1和BMPR2的表达增添，注解BMP旌旗灯号加强。Mic.3中IL1B、CD14、FCGR3A、CD40等基因表达上调(图6b)，注解了促炎特点；同时，Mic.3还高表达TGFBR1和TGFBR2，注解TGF-β旌旗灯号传导增添(图6c)。TMEM163的表达也增添，TMEM163介入锌转运到细胞内的进程，从而使锌影响活性氧(ROS)程度，活性氧引发神经元基因组毁伤，致使AD患者的细胞灭亡。另外，MS4A基因在星形胶质细胞中不表达，提醒细胞串扰同步激活小胶质细胞和星形胶质细胞。 图6 MS4A rs1582763携带者怪异的小胶质细胞和星形细胞特点 4.APOEε4携带者在按捺性神经元中易产生铁灭亡 研究发现APOEε4组的小胶质细胞和按捺性神经元细胞状况的比例下降。Mic.6(Mic-PNN)中与细胞外基质组织和硫酸软骨素卵白多糖生物合成进程相干的基因上调(图3g)，注解四周神经收集(PNN)和可塑性。IN.0(IN-axonogenesis)中介入细胞质翻译和轴突产生的基因上调(图3g)。APOEε4携带者的IN.0中与铁灭亡相干的基因PRNP和GPX4表达上调，是以猜测铁灭亡致使该细胞状况下APOEε4+细胞核的削减。 本研究证实了单个AD致病身分变异会影响多种脑细胞类型的转录。APP和PSEN1的致病性突变改变了神经元的特点，但与对比组和sAD组比拟，胶质细胞的特点更较着。TREM2变异改变了小胶质细胞和少突胶质细胞的特点，而MS4A变异加强了小胶质细胞的促炎特征。这些转变都可以改变AD的病理进展和临床表示，说明了致使疾病异质性的功能机制，为AD的个性化诊疗供给新思绪。 参考文献 Brase L, You SF, D Oliveira Albanus R, et al. Single-nucleus RNA-sequencing of autosomal dominant Alzheimer disease and risk variant carriers. Nat Commun. 2023 Apr 21;14(1):2314. doi: 10.1038/s41467-023-37437-5. PMID: 37085492; PMCID: PMC10121712.

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