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云开体育app最新版本-Nature:一个药物可控的铜离子调节炎症巨噬细胞激活的通路

2023-05-21

炎症是机体应对组织侵害,病原菌入侵的系列心理反映。矫枉过正,而巨噬细胞和其他免疫细胞会引发过度炎症反映,也对生物体造成危险。节制过度的炎症反映有用药物很是希少,是未被知足的临床需求之一。

CD44+是细胞膜概况的糖卵白,是透明质酸首要的受体。2020年,来自法国居里研究院的Raphaël Rodriguez研究组发现了CD44-透明质酸介导的铁离子内吞通路。这一非经典铁离子内吞通路改变了癌症细胞的表不雅遗传景不雅。具体来说,内吞铁离子活化了受其依靠工作的去甲基化酶,消除了受甲基化按捺的基因转录按捺,特殊是EMT基因的转录【1】。有研究提醒透明质酸会引诱肺泡巨噬细胞表达促炎细胞因子。巨噬细胞活化触及染色质程度的重塑和调理,这促使了Rodriguez研究组进一步探讨CD44-透明质酸是不是介入了炎症反映中巨噬细胞的调理,和其可能的具体机制。

近日,Nature在线颁发了法国居里研究院Raphaël Rodriguez研究组另外一项工作,题为:A druggable copper-signalling pathway that drives inflammation。研究揭露了巨噬细胞激活进程中CD44-透明质酸介导的铜离子内吞,造成了线粒体铜离子浓度升高,进而影响细胞代谢和表不雅遗传重编程的路径。

Raphaël Rodriguez研究组专精在经由过程化学生物学等多种手段摸索金属离子对机体的调控。CD44在炎症巨噬细胞中表达上调,在发现了CD44-透明质酸介导铁离子内吞后,他们进一步在炎症巨噬细胞激活进程中摸索金属离子可能的感化和具体机制。研究从供体单核细胞分化取得巨噬细胞,发此刻激活进程中,不但CD44表达升高,铁、铜、锰离子和钙离子在细胞内呈现积累。而响应金属离子转运载体并未表达上调。炎症巨噬细胞同时还升高了透明质酸合成酶表达并下降铜离子外排通云开体育app最新版本道的表达,提醒透明质酸-CD44-铜离子路径多是巨噬细胞激活的要害。经由过程溶酶体铜离子唆使剂,他们不雅察到调理CD44、透明质酸程度,溶酶体内铜离子的浓度呈现了很年夜改变,巨噬细胞改变也遭到阻滞。NMR显示透明质酸体外连系铜离子。综合上述证据,注解在炎症巨噬细胞激活进程中,CD44-透明质酸介导铜离子内吞,并关系炎症巨噬细胞的激活。

Rodriguez早在2018年颁发了关在二甲双胍和铜离子构成生物复合体的研究【2】。在此次的研究中,他们设计合成了近似的双胍二体 LCC-12。LCC-12是一个脂类铜离子“夹片”,在体外显示了和二价铜离子的强连系。在细胞原位进行LCC-12偶联荧光探针显示线粒体定位,定位和线粒体膜电势相干。有趣的是荧光探针点击偶联反映自己需要二价铜离子,是以作者在细胞内偶联反映居心不添加铜离子,LCC-12份子也可标识表记标帜同时显示也是线粒体定位,进一步提醒线粒体堆集了活性二价铜离子。值得存眷的是,LCC-12份子其实不是一个铜离子载体(cuprphore),不改变细胞原本的铜离子浓度,LCC-12将二价铜离子“锁”住,使其不克不及阐扬正常的催化反映,是以成了有用的铜离子浓度负调控东西份子,研究心理前提下铜离子浓度改变对细胞的影响。

有了趁手的东西,Rodriguez团队检测了铜离子对其他免疫细胞的激活调理感化。CD44在T细胞,树突状细胞和其他种类巨噬细胞激活进程中均表达上调,LCC-12对上述细胞的改变造成了干扰,而且同时影响了多个细胞概况标签份子的表达。中性粒细胞没有CD44表达上调,因此也不遭到LCC-12的影响。

铜离子是细胞多种生化反映主要的催化份子,NADH氧化生成NAD+需要二价铜和过氧化氢的帮忙。在炎症巨噬细胞激活时,多个依靠在NAD(H)的要害代谢物程度呈现改变;NAD+程度较之激活前降落,申明NAD+耗损加重,线粒体二价铜对NAD+弥补有要害感化。LCC-12份子插手可阻扰巨噬细胞激活进程中代谢改变,特殊也影响了alpha-KG和acetyl-CoA程度,从而改变了去甲基化酶和乙酰转移酶的工作,带来了表不雅遗传程度的改变。

作者还成立了巨噬细胞激活中的转录图谱转变,并和SARS-CoV-2传染人群来历的肺部炎症巨噬细胞转录谱进行了比力。同时他们还将人源巨噬细胞表露在分歧传染源,监测了转录改变。研究注解巨噬细胞在应对分歧的传染源时,进入炎症状况进行了类似表不雅遗传的转变。最后在急性传染和SARS-CoV-2传染动物模子中,腹腔打针LCC-12份子能有用减轻炎症,节制过度炎症的不良反映。

综上,Rodriguez研究组系统工作揭露了金属离子在机体炎症反映中的主要调控感化,他们还设计LCC-12-Supformin份子,改变了线粒体的活性二价铜程度,成为节制过度炎症反映的主要东西。

原文链接:https://doi.org/10.1038/s41586-023-06017-4

参考文献

1. Müller, S. et al. CD44 regulates epigenetic plasticity by mediating iron endocytosis. Nat. Chem. 12, 929–938 (2020).

2. Müller, S. et al. Metformin reveals a mitochondrial copper addiction of mesenchymal cancer cells. PLOS ONE, 13(11): e0206764 (2018)

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